Cientistas geram o primeiro ‘atlas’ unicelular do cérebro de primatas para ajudar a explorar ligações entre moléculas, células, função cerebral e doenças

Mapear essas constelações de células e descobrir sua função têm sido objetivos de longa data de vinte e um^st cartógrafos moleculares do século XX que trabalham em todo o mundo como parte do projeto “Brain Initiative Cell Census Network” do National Institutes of Health. O objetivo geral do atlas é auxiliar no desenvolvimento da pesquisa em neurociências. A esperança do projeto é que permita aos cientistas obter uma melhor compreensão das doenças cerebrais e resolver mistérios médicos difíceis por trás de distúrbios como o autismo e a depressão.

Agora, uma série de novos estudos publicados hoje revelou os perfis generalizados do funcionamento molecular interno do cérebro a um nível e escala sem precedentes.

Como parte do esforço para compreender melhor a evolução dos cérebros de pessoas e animais, uma equipe de pesquisa liderada por cientistas da Universidade Estadual do Arizona, da Universidade da Pensilvânia, da Universidade de Washington e do Instituto Brotman Baty gerou o maior cérebro de primata do mundo. atlas amplo.

“Mapear quais células estão, onde e o que elas fazem no cérebro de primatas adultos é crucial tanto para a compreensão da evolução da cognição e do comportamento humano, quanto para identificar o que acontece quando as coisas dão errado e levam a distúrbios neurológicos”, disse o coautor sênior. Noah Snyder-Mackler, professor associado da Escola de Ciências da Vida e do Centro de Evolução e Medicina da Universidade Estadual do Arizona.

Seu objetivo era identificar e examinar muitas das células cerebrais (neurônios e não neurônios) e realizar uma análise molecular completa usando tecnologias unicelulares de última geração.

Para isso, usaram amostras de 30 regiões cerebrais diferentes para desenhar e construir, célula por célula, um novo atlas. Ao todo, o mapa final foi composto por um atlas de 4,2 milhões de células do cérebro de primatas adultos.

“Nossos dados, que disponibilizamos à comunidade científica e ao público em geral, representam o maior e mais abrangente atlas molecular multimodal em um primata até o momento, e são cruciais para explorar como as muitas células do cérebro se unem para dar aumento da complexidade comportamental dos primatas, incluindo os humanos”, disse o coautor sênior Jay Shendure, professor de Ciências do Genoma na Universidade de Washington e diretor do Instituto Brotman Baty.

“Esses dados também fornecerão um mapa crítico e muito necessário de comportamentos sociais e doenças complexos e relevantes para o ser humano, bem como o substrato para identificar semelhanças e diferenças nessas células e redes entre espécies”, disse o coautor sênior Michael Platt, professor dos Departamentos de Neurociência, Psicologia e Marketing da Universidade da Pensilvânia

Para cada núcleo celular, os cientistas traçaram o perfil da expressão genética (2,58 milhões de transcriptomas) e de um conjunto de regiões reguladoras genéticas complementares do ADN (1,59 milhões de epigenomas). Em conjunto, este tipo de análise “multi-ômica” permitiu aos autores estudar os modelos moleculares que constituem tipos distintos de células cerebrais, proporcionando assim uma oportunidade de estudar, e até mesmo manipular, células-chave com mais detalhes.

A partir dos perfis de expressão gênica, foram capazes de identificar centenas de tipos de células cerebrais molecularmente distintas. Eles também descobriram que a composição celular diferia extensivamente em todo o cérebro, revelando assinaturas celulares de funções específicas da região, desde os neurotransmissores envolvidos na comunicação das células cerebrais até as células de suporte que ajudam a alimentar e proteger o cérebro de doenças como a doença de Alzheimer.

Eles usaram seus dados para investigar um total de 53 fenótipos relevantes para o risco de doenças neurológicas, distúrbios, síndromes, comportamentos ou outras características. Os seus resultados capturaram papéis conhecidos de classes de células implicadas em doenças neurológicas, incluindo células ligadas a acidente vascular cerebral cardioembólico ou acidente vascular cerebral isquémico, a principal causa de morte neurológica em pessoas.

Eles também descobriram que os genes ligados à doença de Alzheimer tendem a se enquadrar nas regiões reguladoras do DNA que só são acessíveis na micróglia – a principal célula imunológica do cérebro que protege os neurônios – consistente com o papel proeminente da proliferação e ativação da micróglia na doença de Alzheimer encontrada no genoma. estudos de associação ampla (GWAS).

Muitas das regiões reguladoras identificadas eram novas, o que permitiu à equipa explorar a arquitectura genética do risco de doenças neurológicas a nível celular. “Identificamos inúmeras associações entre o risco genético para distúrbios neurológicos e os estados epigenômicos de tipos celulares específicos – alguns dos quais ainda não tinham sido conectados”, disse o co-autor principal Kenneth Chiou, pós-doutorado no Centro de Evolução e Medicina e na Escola de Vida. Ciências na ASU.

Outro tipo de classe de células, as células em cesto, foram enriquecidas para o maior número de fenótipos de GWAS, incluindo distúrbios como esquizofrenia, transtorno bipolar, transtorno depressivo maior e, mais fortemente, epilepsia. Eles também encontraram enriquecimento de locais associados à doença de Parkinson entre regiões abertas nas classes de células gliais OPC, oligodendrócitos e astrócitos.

Finalmente, eles descobriram que locais hereditários associados ao transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) em sua análise foram enriquecidos apenas entre regiões abertas de neurônios espinhosos médios. Neurônios espinhosos médios têm sido associados à hiperatividade comportamental e à interrupção da atenção por meio da ativação da sinaptogênese mediada por astrócitos. Seus resultados sugerem que os neurônios espinhosos médios podem ser um novo alvo promissor para futuros estudos relac