Human Lung Chip aproveitado para modelar fielmente lesão pulmonar induzida por radiação

O pulmão é um dos tecidos mais sensíveis à radiação do corpo humano. Pessoas expostas a altas doses de radiação após incidentes nucleares desenvolvem lesão pulmonar induzida por radiação (RILI), que afeta a função de muitos tipos de células no pulmão, causando inflamação aguda e sustentada e, a longo prazo, espessamento e formação de cicatrizes no tecido pulmonar. conhecido como fibrose. O RILI também é um efeito colateral comum da radioterapia administrada a pacientes com câncer para matar células malignas em seus corpos e pode limitar a dose máxima de radiação que os médicos podem usar para controlar seus tumores, além de prejudicar drasticamente a qualidade de vida dos pacientes.

Os medicamentos anti-inflamatórios administrados aos pacientes durante a radioterapia podem atenuar a inflamação nos pulmões, chamada pneumonite, mas nem todos os pacientes respondem igualmente bem. Isso ocorre porque o RILI é um distúrbio complexo que varia entre os pacientes e é influenciado por fatores de risco, como idade, estado de câncer de pulmão e outras doenças pulmonares pré-existentes, e provavelmente pela composição genética do paciente. No caso de acidentes nucleares, que normalmente envolvem uma exposição única a doses muito mais elevadas de radiação, ainda não existem contramedidas médicas que possam prevenir e proteger contra danos nos pulmões e outros órgãos, tornando esta uma prioridade fundamental da Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA).

Um grande obstáculo ao desenvolvimento de uma compreensão muito mais profunda dos processos patológicos desencadeados pela radiação no pulmão e noutros órgãos, que é a base para a descoberta de contramedidas médicas, é a falta de sistemas de modelos experimentais que recapitulem exactamente como os danos ocorrem nas pessoas. Os modelos pré-clínicos de pequenos animais não conseguem produzir características importantes da fisiopatologia humana e não imitam as sensibilidades à dose observadas em humanos. E embora os modelos de primatas não humanos sejam considerados o padrão-ouro para lesões por radiação, eles são escassos, caros e levantam sérias preocupações éticas; eles também não são humanos e às vezes não conseguem prever as respostas observadas quando os medicamentos chegam à clínica.

Agora, uma equipe de pesquisa multidisciplinar do Instituto Wyss de Engenharia Biologicamente Inspirada da Universidade de Harvard e do Hospital Infantil de Boston, liderada pelo Diretor Fundador da Wyss, Donald Ingber, MD, Ph.D., em um projeto financiado pela FDA, desenvolveu um humano em vitro modelo que imita de perto as complexidades do RILI e a sensibilidade à dose de radiação do pulmão humano. Os alvéolos pulmonares são pequenos sacos de ar onde o oxigênio e o CO₂ ocorre a troca entre o pulmão e o sangue, sendo o principal local da pneumonite por radiação. Usando um chip de alvéolo pulmonar microfluídico humano previamente desenvolvido, revestido por células epiteliais alveolares do pulmão humano em interface com células capilares do pulmão para recriar a interface alvéolo-capilar em vitro, os pesquisadores recapitularam muitas das características do RILI, incluindo danos ao DNA induzidos por radiação no tecido pulmonar, alterações específicas de células na expressão genética, inflamação e lesões nas células epiteliais do pulmão e nas células endoteliais do revestimento dos vasos sanguíneos. Ao avaliar também o potencial de dois medicamentos para suprimir os efeitos da RILI aguda, os pesquisadores demonstraram as capacidades de seu modelo como uma plataforma de descoberta de medicamentos avançada, relevante para o ser humano e pré-clínica. As descobertas são publicadas em Comunicações da Natureza.

“Formar uma melhor compreensão de como ocorrem as lesões por radiação e encontrar novas estratégias para tratá-las e preveni-las representa um desafio multifacetado que, face às ameaças nucleares e às realidades das atuais terapias contra o cancro, necessita de soluções inteiramente novas”, disse Ingber. “O modelo Lung Chip que desenvolvemos para recapitular o desenvolvimento do RILI aproveita nossa extensa experiência em cultura microfluídica de Organ Chip e, em combinação com novas ferramentas analíticas e computacionais de descoberta de medicamentos e biomarcadores, nos dá novas e poderosas incursões neste problema.” Ingber também é o Judah Folkman Professor de Biologia Vascular na Harvard Medical School e no Boston Children’s Hospital, e no Hansjörg Wyss Professor de Engenharia Bioinspirada na Escola de Engenharia e Ciências Aplicadas de Harvard John A. Paulson.

Humano avançado em vitro modelo de RILI

O Lung Alveolus Chip humano é um sistema de cultura microfluídica de 2 canais no qual células epiteliais alveolares pulmonares humanas primárias são cultivadas em um canal onde são expostas ao ar como estariam no pulmão. Eles também fazem interface através de uma membrana porosa com células endoteliais capilares pulmonares humanas primárias no canal paralelo que são constantemente perfundidas com um meio nutriente semelhante ao sangue que contém células imunes humanas circulantes, o que também pode contribuir para as respostas à radiação. Essa interface alvéolo-capilar, cuidadosamente projetada e imunologicamente ativa, também experimenta movimentos mecânicos cíclicos que imitam movimentos respirat&oacu