Ligação inesperada entre instabilidade cromossômica e alterações epigenéticas – Strong The One

O estudo resultante, publicado em 7 de junho naNaturezanão apenas abre uma nova área fértil de pesquisa em biologia científica básica, mas também tem implicações para o atendimento clínico.

A instabilidade cromossômica tem a ver com mudanças no número de cromossomos que cada célula cancerosa carrega. Alterações epigenéticas alteram quais genes são ativados ou desativados em uma célula, mas sem modificar o código de DNA da célula.

Em seu primeiro ano como aluno de doutorado em farmacologia na Weill Cornell Medicine, Albert Agustinus fez um rodízio no laboratório de Samuel Bakhoum, MD, PhD, cujo grupo de pesquisa no Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) estuda como as alterações no número e a estrutura dos cromossomos leva ao câncer. Albert também é orientado pelo especialista em epigenética Yael David, PhD, cujo laboratório no MSK’s Sloan Kettering Institute adota uma abordagem de biologia química para estudar a regulação epigenética da transcrição.

“Ele veio até mim e disse: ‘Estou interessado em entender a ligação entre a instabilidade cromossômica e as modificações epigenéticas'”, lembra o Dr. Bakhoum. “E minha resposta a ele foi: ‘Bem, não há um link conhecido, mas você pode encontrá-lo!'”

E encontrou um que ele fez, expandindo essa investigação inicial em uma colaboração multi-institucional de 32 autores publicada em uma das principais revistas científicas. O estudo foi supervisionado conjuntamente por Bakhoum e David.

Recentemente, Agustinus contou seu primeiro grande momento “aha” no projeto, pelo qual também recebeu uma bolsa de pesquisa de drogas da Fundação PhRMA.

Ele estava sentado ao lado de um colega de laboratório e olhando através do microscópio. As células que ele estava olhando tinham pequenos mini-núcleos anormais espalhados por toda a célula – uma consequência comum da instabilidade cromossômica. E eles foram configurados com marcadores fluorescentes que mostrariam a presença de modificações epigenéticas.

“Os micronúcleos brilhavam muito mais do que o núcleo primário”, diz Agustinus. “Meu colega de laboratório me disse: ‘Nunca vi você sorrir tanto antes’.”

Cromossomos enlouquecidos

Os cromossomos são filamentos de DNA compactados que carregam nossa informação genética. Normalmente, cada uma de nossas células tem 46 cromossomos – metade de um dos pais e metade do outro. Quando uma célula se divide para fazer uma nova cópia de si mesma, todos esses cromossomos devem terminar na nova célula, mas no câncer o processo pode dar terrivelmente errado.

“A grande questão que meu laboratório está tentando responder é como a instabilidade cromossômica impulsiona a evolução, progressão, metástase e resistência aos medicamentos do câncer”, diz o Dr. Bakhoum. “É uma característica do câncer, especialmente dos cânceres avançados, onde o processo normal de divisão celular dá errado. Em vez de 46 cromossomos, você pode ter uma célula com 69 cromossomos ao lado de uma célula com 80 cromossomos.”

A sabedoria predominante no campo é que as células cancerígenas aumentam sua chance de sobrevivência ao embaralhar seu material genético quando se dividem. Esse processo aumenta as chances de que algumas das mudanças aleatórias permitam que uma célula-filha cancerosa resista aos ataques do sistema imunológico e às intervenções médicas.

“Esta nova pesquisa, no entanto, sugere que é apenas parte da história”, diz Bakhoum.

Isso porque você pode ter duas células cancerígenas, cada uma com o mesmo número de cópias extras de um determinado cromossomo, mas cada uma com genes diferentes que estão ativados ou desativados. Isso se deve a adicionais epigenético mudanças.

“Nosso trabalho sugere ainda que você realmente não precisa de mutações nos genes que codificam enzimas modificadoras epigenéticas para que ocorram anormalidades epigenéticas. Tudo o que você precisa é ter instabilidade cromossômica contínua”, diz o Dr. Bakhoum. “É uma descoberta inesperada, mas muito importante. E também explica por que frequentemente encontramos instabilidade cromossômica e anormalidades epigenéticas em cânceres avançados e resistentes a medicamentos, mesmo quando não há evidências dos tipos de mutações que esperaríamos criar estragos epigenéticos. .”

Lá e de volta — ou o que os micronúcleos têm a ver com o câncer

Núcleos pequenos e extras nas células – conhecidos como micronúcleos – como os que Agustinus viu ao microscópio são geralmente raros e rapidamente eliminados pelos mecanismos naturais de reparo da célula. Quando você recebe um monte deles, é um sinal de que algo deu muito errado, como acontece no câncer.

Como o núcleo primário de uma célula, esses micronúcleos contêm pacotes de material genético. E quando esses micronúcleos estouram – o que acontece com frequência – isso causa ainda mais problemas, descobriu a equipe de pesquisa.

Dr. Bakhoum usa a metáfora de um viajante que pega um sotaque estrangeiro e o traz de volta para casa. A pesquisa demonstrou que o sequestro de cromossomos em micronúcleos interrompe a organização da cromatina – um complexo de componentes genéticos que são empacotados em cromossomos durante a divisão celular.

Isso leva à desregulação epigenética contínua, que continua muito depois de um micronúcleo ser reintegrado ao núcleo primário de uma célula.

E a formação repetida e a reincorporação de micronúcleos ao longo de muitos ciclos de divisão celular levam ao acúmulo de mudanças epigenéticas. Estes, por sua vez, levam a diferenças cada vez maiores entre as células cancerígenas individuais.

Quanto maior a variação entre as células cancerígenas individuais dentro do mesmo tumor, mais provável é que algumas das células sejam resistentes a qualquer tratamento que esteja sendo lançado contra elas – permitindo que sobrevivam e continuem seu crescimento descontrolado.

Analisando Mudanças Epigenéticas

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