O método de liberação sustentada funciona em harmonia com o sistema imunológico – Strong The One

A pesquisa se baseia no aumento do interesse clínico na modulação do sistema imunológico para tratar cânceres e doenças autoimunes, bem como em trabalhos anteriores com ácido retinóico all-trans (ATRA), que é produzido naturalmente no corpo e ajuda as células a crescer e se desenvolver. Ao abordar esses desafios da perspectiva de um laboratório de engenharia de biomateriais, a equipe acrescenta duas inovações importantes aos métodos anteriores: liberação local e aproveitamento do microambiente conjunto para eficácia sustentada.

Com este método, o ATRA encapsulado é injetado diretamente em uma articulação afetada pela artrite reumatóide, onde permanece em vigor por pelo menos várias semanas. Durante esse tempo, o ATRA transforma as células causadoras de doenças em células que interrompem a doença, conhecidas como células T reguladoras, que podem tratar ou prevenir a doença em outras partes do corpo.

“Essencialmente, nosso sistema transforma o local da doença em uma fábrica que produz células T reguladoras”, disse David A. McBride, estudante de engenharia química da UC San Diego, supervisionado pelo professor de nanoengenharia Nisarg Shah. “Ele usa um biomaterial biodegradável para facilitar a liberação programada de ATRA, que reprograma as células T para que possam tratar doenças”.

A pesquisa foi publicada na edição de 8 de março de 2023 da ciência avançada. McBride é coautor do artigo.

“Esta é uma linha de pesquisa muito promissora que utiliza a mais recente e melhor tecnologia em imunoengenharia para combater a artrite”, disse Iannis Adamopoulous, professor associado de medicina no Centro Médico Beth Israel Deaconess de Harvard, Departamento de Medicina, Divisão de Reumatologia.

O que é ATRA?

ATRA é uma pequena molécula atualmente aprovada pela FDA para tratar a leucemia promielocítica aguda (APML). Pesquisas nas últimas duas décadas sugeriram que ela também é promissora no tratamento da artrite autoimune e no alívio da inflamação. No entanto, esse método depende do ATRA viajar livremente por todo o corpo, o que pode causar imunossupressão e toxicidade fora do alvo potencialmente significativa, juntamente com outros efeitos colaterais indesejados.

“Trabalhos anteriores estabeleceram que o ATRA tem potencial no tratamento da artrite autoimune, mas a via de administração impediu que o trabalho fosse relevante para a tradução clínica”, disse McBride.

Quando o ATRA é encapsulado usando materiais biodegradáveis, ele pode ser injetado diretamente nas articulações em concentrações terapêuticas, mas, à medida que se difunde para fora da articulação, entra na circulação em concentrações muito mais baixas, minimizando ou evitando efeitos indesejados. Sem a liberação controlada proporcionada pelo encapsulamento do biomaterial, os pacientes precisariam de múltiplas injeções por dia para obter os mesmos efeitos, o que seria impraticável na maioria dos casos.

Como funciona

Quando o sistema imunológico humano funciona adequadamente, as células T auxiliares patrulham o corpo em busca de patógenos causadores de doenças. Quando um patógeno é detectado, uma célula T auxiliar pode recrutar células adicionais para ajudar a combatê-lo. “É mais ou menos como você pode ter carros de polícia perambulando pela cidade e, quando alguém vê um crime ocorrendo, eles pedem reforços para controlar a situação”, disse McBride.

Muitas doenças autoimunes resultam de casos de “identidade equivocada”, nos quais essas células atacam um alvo de perigo percebido que, na verdade, faz parte de células que funcionam normalmente no corpo. A proliferação subseqüente dessas células T patogênicas, que McBride chama de “maçãs podres”, pode resultar de uma combinação de fatores genéticos e ambientais e causar estragos no corpo quando convocam grandes equipes de células imunes para impasses desnecessários.

Por exemplo, “no diabetes tipo 1, você tem maçãs podres que exigem reforços contra o pâncreas”, disse McBride. “Na esclerose múltipla, é contra os neurônios. Na artrite reumatoide, é contra as articulações. Então, seu sistema imunológico reconhece isso como algo a ser atacado e recruta um monte de células imunológicas adicionais para esses locais e luta uma guerra até que todos os patógenos desapareçam. Só que, neste caso, não está atacando patógenos, mas partes saudáveis ​​do corpo.”

Muitas abordagens atuais bloqueiam os sinais químicos que as células imunológicas usam para se comunicar, impedindo efetivamente que as células T patogênicas chamem reforços sem eliminar as “maçãs podres”. O ATRA liberado no tempo os reprograma para agir como células T reguladoras, ou “maçãs boas”. Essas células ainda têm a capacidade de reconhecer e ativar nas articulações, mas, em vez de chamar células imunológicas adicionais, elas ajudam a resolver a inflamação. Em áreas como articulações, que não são recomendadas para injeções repetidas, a formulação de liberação sustentada permite exposição terapêutica suficiente para inverter o equilíbrio.

O ATRA faz modificações duradouras na capacidade da maquinaria celular de ler o DNA celular, melhorando a função das células T reguladoras anti-inflamatórias. Isso trata as células T no local da doença e gera células T reguladoras específicas para esse tecido doente. Então, quando essas células se movem para outros locais de doença, elas podem ajudar a resolver a inflamação e promover a cura. Como as células são específicas para a doença, elas não interferem na função imunológica normal, permitindo que complementem as terapias existentes ou forneçam alternativas para os pacientes que precisam delas.

“A parte mais legal disso é que o local tratado da doença, onde as maçãs podres proliferavam anteriormente, agora se torna um local que pode gerar reguladores que agora podem patrulhar o corpo e realmente prevenir doenças”, disse McBride.

As limitações das abordagens existentes

Pacientes com artrite reumatóide